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机器学习算法预测细胞如何修复破碎的好凤凰娱乐平台

人类基因组有自己的校对者和编辑,他们的手工并不像曾经想象的那样杂乱无章。当好凤凰娱乐平台的双螺旋在受到暴露于X射线的损伤后被破坏时,分子机器会执行一种遗传“自动校正”以将基因组重新组合在一起 - 但这些修复通常是不完美的。正如您的智能手机可能会将拼写错误的短信修改为不连贯的短语一样,该单元的自然好凤凰娱乐平台修复过程可以以看似随机且不可预测的方式在断点处添加或删除好凤凰娱乐平台位。使用CRISPR-Cas9编辑基因使凤凰娱乐注册家能够在特定位置破坏好凤凰娱乐平台,但这可能会产生“拼写错误”,从而改变基因的功能。这种对CRISPR诱导的损伤的反应,称为“末端连接”,对于使基因失效是有用的,但研究人员认为它太容易出于治疗目的而易于开发。

一项新研究提出了这一观点。通过创建机器学习算法,预测人类和小鼠细胞如何响应CRISPR诱导的好凤凰娱乐平台断裂,一组研究人员发现细胞通常以精确和可预测的方式修复破碎的基因,有时甚至将突变的基因返回到他们的健康的版本。此外,研究人员将这种预测能力用于测试,并成功纠正了患有两种罕见遗传疾病之一的患者细胞的突变。这项研究表明,细胞的遗传自我校正有朝一日可以与基于CRISPR的疗法相结合,通过简单地精确切割好凤凰娱乐平台并使细胞自然地治愈损伤来纠正基因突变。

这项研究发表在本周的“自然”杂志上,由Richard Mer,Richard Merkin教授和Merkin医疗保健转型技术研究所所长,以及Broad研究所的副教授领导。麻省理工学院计算机凤凰娱乐注册与凤凰娱乐工程教授David Gifford;和理查德舍伍德,布里格姆妇女医院遗传学系的医学助理教授。“机器学习为人类治疗学的发展提供了新的视野,”Gifford说,“这项研究是计算实验设计和分析与治疗目标相结合如何产生意想不到的治疗方式的一个例子。”

“我们目前没有一种有效的方法来精确纠正许多人类疾病的突变,”刘说。“通过机器学习,我们已经证明,通过简单地让细胞自我修复,我们通常可以预测地纠正这些突变。”许多疾病相关突变涉及额外或缺失的好凤凰娱乐平台,称为插入和缺失。研究人员已尝试用基于CRISPR的基因编辑来纠正这些突变。为此,他们用酶切割双螺旋并插入缺失的好凤凰娱乐平台,或使用作为蓝图的遗传物质模板去除额外的好凤凰娱乐平台。然而,该方法仅适用于快速分裂的细胞,如血液干细胞,即便如此,它只是部分有效,使其成为针对体内大多数细胞类型的治疗方法的不良选择。要恢复基因功能而不进行模板化修复,需要了解细胞如何修复CRISPR诱导的好凤凰娱乐平台断裂 - 直到现在才存在的知识。

之前已经注意到了CRISPR修复结果模式的证据,Gifford的实验室开始认为这样的结果可以预测到足以准确建模;然而,他们需要更多的数据来将这些模式转化为准确的预测性理解。在麻省理工学院研究生Max Shen和Broad Institute博士后研究员Mandana Arbab的带领下,研究人员制定了一项策略,以观察细胞如何修复由小鼠和人类基因组中的CRISPR靶向的2,000个位点的文库。在观察细胞如何修复这些切割之后,他们将得到的数据倒入机器学习模型,在德尔福,促使算法学习细胞如何响应每个位点的切割 - 即细胞添加到哪个好凤凰娱乐平台位或从每个受损基因中删除。他们发现,德尔菲可以在切割位点辨别模式,预测在校正基因中进行了哪些插入和缺失。在许多地方,这组校正的基因不包含巨大的变异混合物,而是一个单一的结果,如修正致病基因。

事实上,在查询德尔福可以通过切割恰当位置来纠正的疾病相关基因后,研究人员发现了近200种致病性遗传变异体,这些变异体在被CRISPR相关酶切割后大部分被修正为正常的健康形式。他们还能够纠正患有两种罕见遗传疾病,Hermansky-Pudlak综合征和Menkes病的患者细胞突变。“我们证明,主要用作大锤的同一种CRISPR酶也可以起凿子的作用,”舍伍德说。“在你做这个实验之前,了解你实验最有可能的结果的能力对于使用CRISPR的许多研究人员来说是一个真正的进步。”

“我们曾希望我们能够将疾病相关基因修复为原生形式,看到我们的假设是正确的,这是非常有益的,”吉福德说。InDelphi可在该网站上获得,该网站允许全球的学术研究人员设计指导RNA以进行精确编辑。有兴趣修复致病突变的凤凰娱乐注册家可以查询该网站,看看他们可以在哪里切割好凤凰娱乐平台并获得他们想要的结果。此外,凤凰娱乐注册家还可以使用该网站来确认旨在关闭基因的好凤凰娱乐平台切割效率,或确定模板驱动修复的最终连接副产品。在此方法可用于纠正临床突变之前,还有更多工作要做。如果预测的结果导致某些有用的东西,无论是用于研究还是治疗目的,本研究表明触发细胞的自然“自我纠正”可能是一种有效的基因组编辑方法。

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